Введение.
Младенческие гемангиомы (МГ)— это доброкачественные сосудистые опухоли детского возраста, которые обычно проходят фазу быстрого пролиферативного роста в первые месяцы жизни, а затем постепенно инволюционируют. Системная терапия β-блокаторами (в первую очередь пропранололом) с конца 2000-х гг. стала стандартом лечения проблемных гемангиом, однако молекулярные механизмы эффектов всё ещё изучаются.
Три «фазы» фармакологического эффекта β-блокаторов (клиническая и молекулярная картина)
Исследования и обзоры выделяют по меньшей мере три временно-различимые эффекта пропранолола при МГ:
Немедленный (часы — первые дни): вазоконстрикция. Пропранолол вызывает сужение сосудов, что клинически проявляется «обесцвечиванием» и уменьшением «напряженности» гемангиомы в первые 1–3 дня лечения.
Промежуточный (недели): ингибирование ангиогенеза. Под воздействием β-блокаторов отмечается уменьшение пролиферации эндотелиоцитов и подавление неоваскуляризации. Это достигается через влияние на β-адренергическую сигнализацию, HIF-1α и связанные пути, и приводит к уменьшению формирования новых сосудов.
Долгосрочный (недели — месяцы): индукция апоптоза/снижение клеточной пролиферации. В экспериментальных моделях пропранолол ассоциируется с повышенной апоптозной активностью в гемангиомных клетках и снижением их выживания, способствуя инволюции образования. Однако точные внутриклеточные мишени и последовательности событий окончательно не описаны.
Ключевая оговорка: хотя клинические эффекты стабильны и хорошо реплицированы в больших клинических испытаниях, детали молекулярных цепочек событий частично остаются предметом исследований.
Роль β-адренергических рецепторов в гемангиоме.
Клетки, выделенные из гемангиом (HemEC — hemangioma-derived endothelial cells), экспрессируют β₁- и β₂-адренергические рецепторы; активация этих рецепторов стимулирует пролиферацию и ангиогенез. Блокада β-рецепторов (неконкурентным неселективным блокатором пропранололом или селективным β₁-блокатором атенололом) приводит к подавлению этой стимуляции. Это даёт биологическое объяснение клинической эффективности β-блокаторов при МГ.
Чем отличаются пропранолол и атенолол по механизму и фармакологии?
Пропранолол — неселективный β-блокатор (блокирует β₁ и β₂), липофильный (проникает через гематоэнцефалический барьер). Благодаря блокаде β₂-рецепторов и широкой системной активности он даёт выраженный клинический эффект, включающий вазоконстрикцию и снижение ангиогенеза. Большая клиническая база подтверждает эффективность и относительную безопасность при соблюдении рекомендаций.
Атенолол — преимущественно селективный β₁-блокатор, гидрофильный (меньше проникает в ЦНС). Клинические серии и рандомизированные исследования показывают, что атенолол обеспечивает сопоставимую эффективность при некотором преимуществе по профилю переносимости (меньше побочных эффектов, связанных с β₂-блокадой и воздействием на центральную нервную систему). Механически предполагается, что блокада β₁ также способна нарушать пути пролиферации HemEC (поскольку оба подтипа рецепторов экспрессируются), но полная картина взаимодействий может отличаться от пропранолола.
Экспериментальные данные (молекулярные маркёры)
Работы показывают снижение экспрессии VEGF и HIF-1α, изменение активности MAPK/ERK-путей и увеличение маркёров апоптоза после воздействия β-блокаторов на гемангиомные клетки in vitro и in vivo (модели). Эти данные согласуются с клиническим эффектом инволюции, но последовательность и относительный вклад отдельных путей остаются предметом дальнейших исследований.
Клинически подтверждение эффективности и безопасности
Эффективность пропранолола подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями, включая крупное рандомизированное исследование (NEJM) и множество последующих работ; атенолол также показал сопоставимую эффективность в рандомизированных и наблюдательных исследованиях, с возможными преимуществами по безопасности у некоторых пациентов. Выбор препарата должен базироваться на клиническом статусе ребёнка, сопутствующих рисках (астма, сахарный диабет, сердечные пороки), и учитывать профиль побочных эффектов.
Заключение:
Пропранолол и атенолол действуют через блокаду β-адренергических рецепторов, что вызывает быструю вазоконстрикцию, затем подавление ангиогенеза и в дальнейшем — снижение пролиферации и индукцию апоптоза гемангиомных клеток.
Пропранолол — проверенный стандарт лечения; атенолол — более селективная альтернатива с перспективой лучшей переносимости у отдельных детей. Выбор и наблюдение лечения должны проводить педиатр/детский дерматолог/сосудистый специалист в соответствии с клиническими рекомендациями и мониторингом.
Литература:
- Léauté-Labrèze C. et al. A Randomized, Controlled Trial of Oral Propranolol in Infantile Hemangioma. NEJM (многоцентровое РКИ). (New England Journal of Medicine)
- Reviews on mechanisms: “Infantile hemangioma: pathogenesis and mechanisms of action of propranolol” (Wiley) и обзоры в British Journal of Dermatology summarizing vasoconstriction/angiogenesis/apoptosis model. (onlinelibrary.wiley.com, Oxford Academic)
- Клеточные исследования экспрессии β-адренорецепторов в HemEC: (Cell Division / BMC и др.). (BioMed Central)
- Рандомизированное исследование propranolol vs atenolol (JAMA Otolaryngol 2021) — сравнение эффективности и безопасности. (JAMA Network)
- Обзоры/мета-анализы по атенололу и пропранололу (Clinical Reviews, meta-analyses). (Oxford Academic, spandidos-publications.com)
